Overkleeft wordt wereldwijd beschouwd als een van de grondleggers van de chemische biologie. Dit vakgebied ontwerpt moleculen om biologische processen te bestuderen, begrijpen en beïnvloeden. De hoogleraar illustreert dit als volgt: een cel kan je zien als een fabriek met een lopende band waarin verschillende machines samenwerken om bijvoorbeeld eiwitten, vetten en kopieën van DNA te maken. In zo’n fabriek gaat wel eens wat mis. Als een van de machines niet goed werkt, heeft dat gevolgen voor de rest van de lopende band. Er ontstaan onvolledige producten of zelfs giftige stoffen. In het menselijk lichaam kan dat leiden tot ziekte.

‘Wij kunnen heel specifiek kijken wat elk radertje in die fabriek doet’, legt Overkleeft uit. ‘Dat doen we door in het lab moleculen te maken die lijken op moleculen in een cel, bijvoorbeeld suikers. Door daar een lampje aan te koppelen, kunnen we ze volgen en zien welke interacties ze met zo’n machine van de lopende band, een enzym, aangaan. Op die manier proberen wij processen in het lichaam te begrijpen en te beïnvloeden. Het is fundamenteel onderzoek dat zich uiteindelijk naar medicijnen kan vertalen voor onder andere stofwisselingsziektes, bepaalde vormen van kanker en het griepvirus.’

Medicijnontwikkeling

Tientallen jaren onderzoek hebben inmiddels geleid tot drie biotechnologiebedrijven waarvan Overkleeft medeoprichter is. Deze bedrijven richten zich onder andere op potentiële kankertherapieën en een medicijn voor een aantal stofwisselingsziektes. Bij deze laatste aandoeningen kan het lichaam bepaalde suikerderivaten niet goed afbreken. Hierdoor hopen stoffen zich op en dat leidt tot schade in de hersenen en aan het zenuwstelsel. Bij stofwisselingsziektes werkt een deel van de lopende band goed, maar kan een van de machines het tempo niet bijbenen. Daardoor ontstaan een hoop onvolledige producten die zich opstapelen. Er ontstaat als het ware een afvalberg, die te groot is voor het recyclingproces.

Je zou de slecht werkende machine (een enzym) kunnen vervangen door een goed functionerende variant. Maar die eiwitten zijn vaak zo groot dat ze de hersenen niet in kunnen en daardoor niet elke ziekte even goed verhelpen. Daarom bedacht Overkleeft met zijn team iets anders. ‘We zorgen ervoor dat de rest van de fabriek zich aanpast aan de langzamere machine door een molecuul toe te voegen dat het proces afremt. Er worden dan minder producten gemaakt, maar daar kan je prima mee leven. Daarnaast kunnen we ook stappen in het proces blokkeren die leiden tot de vorming van giftige stoffen.’ Deze aanpak wordt inmiddels door het bedrijf Azafaros getest in een vergevorderde fase van klinisch onderzoek waarin patiënten behandeld worden.

Moleculenbibliotheek

De moleculen die Overkleeft en zijn collega’s maken, stellen ze ook beschikbaar voor andere wetenschappers via een soort moleculenbibliotheek. ‘Ik dacht, ik kan wel de data beschikbaar maken, maar dan moeten andere onderzoekers de moleculen nog zelf gaan maken. Dat kost veel tijd. Op deze manier versnellen we onderzoek wereldwijd en het levert regelmatig mooie samenwerkingen op.’

Vrijheid door winnen van prijs

De ontvanger van de Spinozapremie, uitgereikt door NWO, krijgt 1,5 miljoen euro om naar eigen inzicht te besteden aan wetenschappelijk onderzoek en aanverwante activiteiten. Het geeft Overkleeft veel vrijheid. Hij heeft al een paar ideeën over hoe hij het geld gaat besteden. ‘Ik ben er heel blij mee, het is een supermooie prijs om te krijgen. Ik kan een aantal promovendi aannemen. En ik wil onderzoeken of we moleculen kunnen ontwikkelen die helpen om planten en bomen op een duurzame manier af te breken. De biotechnologie zit daar echt op te wachten, omdat je dan op een duurzamere manier biobrandstof kunt maken. Maar als eerste wil ik graag met collega’s binnen het Leids instituut voor chemisch onderzoek overleggen wat we gaan doen. Ik beschouw de Spinozapremie namelijk echt als een teamprijs.’